EML4-ALK融合突变和同时伴TP53突变对ALK-TKI的疗效有何影响？

*仅供医学专业人士阅读参考

共突变会影响ALK-TKI的治疗效果吗？

近年来，伴随着精准医学的持续发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已全面步入靶向治疗时代。作为NSCLC中的“钻石突变”，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC的治疗是近年来临床关注的热点，以洛拉替尼为代表的ALK-TKI不断刷新治疗ALK阳性NSCLC的疗效记录[1]。但当前尚不清楚ALK阳性NSCLC患者伴TP53 等共突变对ALK-TKI疗效的影响情况，仍需进一步探索。

美国临床肿瘤学会（ASCO）大会曾发表过一项探讨ALK阳性与TP53基因共突变对NSCLC患者临床结局影响的研究结果，医学界聚焦ALK阳性NSCLC一线治疗并对该研究结果进行解读，以飨读者。

以洛拉替尼为代表的ALK-TKI已成为ALK阳性NSCLC一线治疗优选方案

NSCLC是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的85%。随着分子检测技术和精准医学的发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变、ALK融合等肺癌驱动基因相继被发现；其中，ALK是胰岛素受体酪氨酸激酶超家族成员，在NSCLC患者中最常见的ALK融合基因是棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK），发生率为3%~7%[1]。针对ALK靶点的靶向治疗药物的疗效和安全性明显优于传统化疗，ALK-TKI的持续问世为ALK阳性NSCLC的治疗带来了新的希望。截至2023年6月27日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克共8种ALK-TKI被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得NMPA批准上市时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗选择[1]。其中，洛拉替尼是一种高颅内渗透的三代ALK-TKI，在III期CROWN研究中，洛拉替尼治疗既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼：中位随访60.2个月后，洛拉替尼组尚未达到无进展生存期（PFS），对比克唑替尼（PFS=9.1个月），可降低81%疾病进展或死亡风险；洛拉替尼组的5年PFS率高达60%，为克唑替尼组（8%）的7.5倍。与此同时，洛拉替尼组至颅内进展的中位时间尚未达到，长于克唑替尼组的16.4个月[3]。基于CROWN研究结果，洛拉替尼树立了ALK阳性NSCLC一线治疗的“典范”，为ALK阳性NSCLC带来了一线治疗的优选方案。尽管ALK-TKI对晚期ALK融合NSCLC表现出良好的有效性，然而，若同时发生TP53等基因突变，可能会对靶向治疗的疗效产生负面影响。既往研究已经表明，62%的ALK融合阳性转移性NSCLC的病例至少有一种共突变，在接受ALK-TKI治疗的转移性ALK阳性NSCLC患者中，ALK阳性与其他基因共突变会导致不良预后[3]。那么，EML4-ALK融合突变和同时伴TP53突变会对ALK-TKI的疗效带来怎样的影响呢？

EML4-ALK融合变体伴TP53突变对新一代ALK-TKI一线治疗ALK阳性NSCLC持续时间的影响[4]

研究背景

基于相关研究结果，ALK-TKI已成为晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的标准治疗方案，新一代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼）已全面改善了ALK阳性NSCLC患者的长期生存获益；然而，仍有部分患者在治疗过程中会发生疾病进展。因此，识别与一线 ALK-TKI治疗不良预后相关的分子生物标志物，可能有助于指导治疗选择。

在ALK阳性NSCLC患者的临床研究中，液体活检检测生物标志物与早期疾病进展相关，譬如EML4-ALK融合变体（v）3和循环肿瘤DNA（ctDNA）中的TP53突变。本研究评估了EML4-ALK融合变体与TP53突变状态对真实世界中接受新一代ALK-TKI一线治疗的ALK阳性NSCLC患者停药时间（TTD）的影响。

研究方法

该研究纳入2018年1月1日至2021年12月31日期间，通过Guardant 360液体活检检测在ctDNA中检测到ALK融合并接受新一代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼）单药一线治疗的晚期/转移性NSCLC患者（数据源自Guardant INFOM真实世界临床基因组学数据库）。研究使用Kaplan-meier（KM）法测定ALK-TKI一线治疗的中位TTD，并评估EML4-ALK融合变体及TP53突变状态对TTD的影响；使用Cox比例风险模型（该模型调整了年龄、性别以及基线脑转移）分析了EML4-ALK融合变体及TP53突变状态对TTD的影响。

研究结果

该研究共纳入164例ALK阳性晚期NSCLC患者，其中66例（40%）发生了TP53突变。与此同时，130例患者检测出EML4-ALK融合变体，EML4-ALK融合v1 vs v2 vs v3 vs v5 vs v8分别为63例（48%） vs例（8 6%） vs 54例（42%） vs 4例（3%） vs 1例（1%）。117例伴EML4-ALK v1或v3及TP突变的晚期53 NSCLC患者中，21例（8%）患者同时发生了EML4-ALK v3和TP53突变。

表1.患者基线特征

KM曲线显示，TP53 突变 vs TP53野生型患者的中位TTD分别为：17.1个月 vs 21.9个月（HR=0.70；P=0.1712）。

图1.TP53野生型 vs TP53突变患者的TTD

与EML4-ALK融合v3患者相比，EML4-ALK融合v1患者在前18个月的TTD更长；但曲线在尾端交叉，导致EML4-ALK融合v1患者与EML4-ALK融合v3患者的中位TTD的数值更小（19.0个月 vs 21.8个月；HR=0.73；P=0.3039）。EML4-ALK融合v1患者与EML4-ALK融合v3患者的TTD均未达到95%置信区间（CI）的上限；中位TTD可能会随着随访而进一步改变。

图2. EML4-ALK融合v1患者与EML4-ALK融合v3患者的TTD

调整患者基线年龄、性别和脑转移后，发现EML4-ALK融合v3和TP53共突变与晚期NSCLC患者的TTD缩短相关（HR = 3.17；95%CI：1.32 - 7.62）。

研究结论

该研究对真实世界数据进行分析，结果表明：ctDNA中EML4-ALK融合v3与TP53共突变与提前停用新一代ALK-TKI一线治疗的高风险相关（很可能由于发生疾病进展）。

本研究中的相关发现与既往报道一致：与单独发生相关基因突变相比，EML4-ALK融合v3和TP53共突变与NSCLC患者转移扩散增加、PFS和总生存期（OS）缩短相关。

展望未来，仍需要进一步探寻新疗法或联合治疗方案，如ALK-TKl联合化疗等策略，以进一步改善EML4-ALK融合v3和TP53共突变NSCLC患者的预后。