当之无愧的肺癌「钻石靶点」

ALK基因是非小细胞肺癌(NSCLC)中除EGFR基因突变外重要的致癌驱动基因，在NSCLC治疗中具有重要意义。由于其融合突变发生概率较低，但靶向药物疗效出众、患者平均生存期较长，因此也被称为「钻石突变」。

作为仅次于EGFR的第二大常见驱动基因突变，本期基因位点科普栏目《小基因，大科普》之ALK基因篇，带您了解NSCLC中ALK融合的相关内容，或可帮助选择靶向药物及基因检测报告的解读。

1.认识ALK基因

ALK全称为间变淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)，在神经系统的发育和功能中扮演着重要角色，但其在正常淋巴组织、肺中不表达。与EGFR一样，ALK也编码一个跨膜蛋白。当ALK基因发生突变时，ALK蛋白的空间构象和激酶的活性就会受到影响，从而导致癌细胞的生长和分裂。ALK基因变异主要包括三种类型：点突变、扩增和融合，其中基因重排导致的ALK融合是最常见的变异形式，而EML4是NSCLC中最常见的ALK融合伴侣基因。

研究显示ALK融合在早期NSCLC中发生率约2.4%-8.6%，在晚期NSCLC中发生率约8.7%-9.0%。ALK融合常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、缺乏其他致癌基因驱动突变的肺腺癌患者中，发生率可达3%-10%[1]。

2. ALK靶向药物

ALK阳性NSCLC对ALK抑制剂呈高度敏感，ALK-TKI是针对ALK基因突变的精准靶向药物，多项指南共识均推荐NSCLC患者行ALK基因检测。

ALK-TKI不断推陈出新，目前已有多款ALK抑制剂获批用于ALK突变NSCLC患者，并已形成三代同堂的局面，第四代ALK抑制剂也已经进入了临床阶段。

2.1一代ALK抑制剂

克唑替尼(Crizotinib)：全球首个一代ALK抑制剂，也是国内首个获批用于治疗ALK或ROS-1融合基因阳性NSCLC的ALK抑制剂。NCCN及CSCO指南均推荐克唑替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。克唑替尼在治疗患者1-2年耐药后，多数会出现脑部进展，为解决其耐药问题，二代、三代ALK抑制剂相继诞生。

2.2二代ALK抑制剂

（二代ALK抑制剂对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者呈现显著疗效）

塞瑞替尼(Ceritinib)：对ALK阳性肿瘤细胞的抑制作用是克唑替尼的20倍。基于ASCEND-1和ASCEND-2研究，塞瑞替尼于2014年获FDA批准用于治疗经克唑替尼治疗后不耐受或疾病进展的ALK阳性转移性NSCLC。

阿来替尼(Alectinib)：与克唑替尼相比，阿来替尼对血脑屏障的渗透性更好。全球Ⅲ期ALEX研究头对头比较阿来替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为34.8个月、10.9个月，可见阿来替尼在ALK融合阳性NSCLC患者中表现出更优的PFS。

布格替尼(Brigatinib)：可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。ALTA-1L研究作为布格替尼与克唑替尼头对头的一线治疗研究，结果显示布格替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为24.0个月、11.1个月。Ⅱ期J-ALTA研究表明部分阿来替尼耐药患者接受布格替尼治疗仍可获益。

恩沙替尼(Ensartinib)：国产二代ALK抑制剂。Ⅲ期eXalt3研究头对头比较恩沙替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效及安全性，结果显示，在修正后意向治疗分析(mITT)人群中，恩沙替尼组与克唑替尼组患者经研究者(INV)评估的中位PFS分别为33.2个月与12.9个月[2]。

伊鲁阿克(Iruplinalkib)：国产ALK抑制剂，具有ALK及ROS1双靶点。INSPIRE研究旨在评估伊鲁阿克与克唑替尼对于既往没有接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC的疗效与安全性。结果显示，基于独立评审委员会(IRC)评估，伊鲁阿克组与克唑替尼组的中位PFS分别为27.7个月和14.6个月，降低疾病进展或死亡风险约66%，可用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

2.3三代ALK抑制剂

洛拉替尼(Lorlatinib)：继一代、二代ALK抑制剂均耐药后的“底牌”，具有更强抗肿瘤活性。CROWN研究[3]结果显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的3年PFS率高达64%，中位PFS有望超过60个月。但需要注意的是，洛拉替尼的一些特殊毒性反应也应引起重视。

NCCN NSCLC诊疗指南及CSCO NSCLC指南对ALK融合阳性NSCLC的治疗都给出了相关药物推荐级别：

图片来源：NCCN NSCLC诊疗指南及CSCO NSCLC指南

最新版NCCN指南推荐ALK融合患者的一线治疗药物包括：阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼。

而2023年CSCO NSCLC诊疗指南则明确推荐阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼及克唑替尼作为晚期ALK融合NSCLC患者一线治疗的Ⅰ级推荐。

无论是一代还是二代靶向药，耐药几乎是无法避免的问题，明确耐药机制能帮助选择后续靶向药物。ALK基因作为NSCLC重要的致癌驱动基因，或许没有EGFR突变发生率高，但考虑到我国肺癌患者基数大，患者数量依旧不容小觑。不管是初次使用靶向药物，还是出现耐药后选择后续的靶向药物，患者都需要先通过基因检测来确定自身肿瘤的“靶点”，对“靶点”进行针对性地用药。

臻和科技自主研发的朗适博®产品，是为非小细胞肺癌患者量身打造的精准用药指导产品，使用二代测序的方法对组织样本和体液样本进行基因检测，检测覆盖NCCN指南推荐的与非小细胞肺癌治疗相关的EGFR、ALK等11个相关重要基因，从而依据已知临床证据预判靶向药物的敏感性，作为选择肿瘤靶向药物的指导。

如果需要更广泛肿瘤相关基因检测的患者，或可考虑臻和科技的百适博®产品，可检测769个与肿瘤发生发展相关的重要基因，覆盖FDA、NMPA批准的药物及NCCN指南推荐的药物，从而依据临床证据，为患者提供分子分型、用药指导（靶向/免疫/化疗等药物）、遗传易感风险评估等方面的参考。

新一代ALK抑制剂具有更好的穿透血脑屏障的能力，相信随着ALK抑制剂演进，ALK阳性肺癌患者也将获得更多的治疗机会及更大的生存获益。

参考文献：

[1] Pikor LA, Ramnarine VR, Lam S, Lam WL. Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications. Lung Cancer 2013; 82:179.

[2] Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1617-1625.

[3] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study [published online ahead of print, 2022 Dec 16]. Lancet Respir Med. 2022;S2213-2600(22)00437-4.