脑梗后错过6h黄金时间窗，也能溶栓？柳叶刀有新研究了！

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时间就是大脑，时间就是生命

撰稿：桂枝

“时间就是大脑，时间就是生命”在卒中治疗中是放之四海皆准的至理名言，2018年之前的卒中指南建议前循环大血管闭塞导致的缺血性卒中患者在症状出现或末次正常（Last Known Well，LKW）后6小时内进行血管内治疗（EVT）[1，2]。HERMES合作组的分析表明，7.3小时后进行EVT未显示出显著获益，但对于6-24小时接受治疗（即晚期窗口）的患者无法得出结论[3-5]。

但是，对于晚期窗口的患者而言，血管再通治疗一定无效吗？显然不是。种种研究表明，颅内侧支循环供应良好的患者，受影响血管区域的脑组织在转变为缺血灶之前可能还能存活更长时间，是否意味着，存在侧支循环或许是晚期窗口EVT的适应症？柳叶刀神经子刊最新发布的研究表明：根据侧支循环而开展的晚期窗口EVT，可在患者中风后长达2年的时间内持续获益（图1）[6]。

图1.研究截图

留得小青山，不怕没柴烧？

该研究对前循环大血管闭塞患者进行了CT血管造影，选取了LKW到开始EVT晚期窗口内并且大脑中动脉受累区域存在侧支循环血供的受试者共502名，随机分配后255名进入EVT组（干预组）、247名进入最佳内科治疗组（对照组）。结果发现干预2年后试验组和对照组的mRS评分分别为4分和6分，调整优势比为1.41，这表明：即使在LKW 6-24小时后，EVT仍能显著改善患者的长期功能预后，且改善效果在2年后仍然持久。此外，在功能独立性、日常生活活动能力方面，干预组也更具有优势。亚组分析表明，这种疗效优势在男性、串联病变和大脑中动脉M1段闭塞受试者中更明显。然而，虽然全因死亡率和生活质量有改善趋势，但两组间未达到显著统计学意义。

图2.EVT的获益或许可以更广泛

值得指出的是，虽然研究结果未达到显著统计学意义，但优势比置信区间的下限非常接近1，这表明效果可能不如早期时间窗的研究那么强，但考虑到这是在晚期时间窗进行的研究，这个结果仍然具有重要的临床意义。

他山之石 可以攻玉？

不仅是国外的研究者关注到晚期窗口相关治疗的疗效，国内研究者也开始踏出探索脚步。在中国卒中学会第十届学术年会暨天坛脑血管病会议2024中（下面简称“天坛会”），我国研究者也展示了相关成果[7]：

宜宾市第一人民医院团队将影像学检查及相关病史询问后确诊为急性脑梗死的83例患者作为研究对象，根据发病时间到开始血管内介入治疗动脉穿刺开始的时间是否小于6h分为窗内组（6小时内）和超窗组（6h以上），发现超窗组与窗内组的急性脑梗死患者行血管内介入治疗都能改善患者的预后，其中吸烟、基线NIHSS评分、术后1天NIHSS评分、术后14天NIHSS评分、颅内出血、造影剂外渗是影响超窗组患者预后的因素，而吸烟、基线NIHSS评分、术后14天NIHSS评分、颅内出血是影响患者预后的独立危险因素。

长海医院团队对基于头颅CT的ASPECTS评分（CT-ASPECTS）实践价值进行了回顾性研究，团队根据CT-ASPECTS和CT灌注成像（CTP）对急性颅内大血管闭塞且行EVT的受试者进行了倾向评分匹配，发现晚时间窗组患者中90天良好预后率及安全性结局2组间无显著差异。同时，对CT-ASPECTS≥6分的受试者按早期窗口（6小时内）和晚期窗口（6-24小时）分组进行了比较，发现与早期窗口组相比，晚期窗口组筛选出的CT-ASPECTS≥6的患者基线ASPECTS显著更高，但是再灌注成功率、预后良好率（mRS 0-2分），安全性结局2组间无显著差异。该研究认为，基于ASPECTS的影像筛选与CTP显示了相似的疗效，因此可以替代CTP筛选晚期窗口患者进行EVT。

除此以外，一些国内研究[7]也关注到了超过24小时的更晚窗口：

哈尔滨的研究团队对于急性大血管闭塞缺血性脑卒中（AIS-LVO）发病超过24小时进行EVT的安全性和有效性展开了探索，研究将受试者分为标准药物+EVT组（手术组）和标准药物治疗组（药物组），发现：发病超过24h的后循环AIS-LVO患者中，经严格影像学筛选后，EVT3个月的有效性优于标准药物治疗，虽然颅内出血的比率增加，但整体死亡率下降；同时基线pc-ASPECTS≥5分、基线PMI≤2分联合基线NIHSS≥6分是发病超过24h后循环AIS-LVO血管内治疗预后良好的预测因素。

天津的研究团队对椎基底动脉闭塞患者症状发作超过24小时的受试者进行了多中心、开放性、前瞻性队列研究，对比单纯接受内科治疗的患者，评估椎基底动脉闭塞患者症状发作超过24小时后EVT的有效性和安全性，发现EVT组比内科药物治疗组有较好的治疗效果，并且血管内治疗组有显著更低的90天死亡率。

总结

柳叶刀此次的研究为MR CLEAN-LATE试验的延长随访，研究结果显示EVT组患者的mRS功能结果趋于更好、功能独立性的可能性更高并且在日常生活活动方面表现更好（Barthel评分更高）。虽然EVT组生活质量（EQ-5D-5L评分）得到改善并死亡率较低，但是差异并不具有统计学意义。与90天mRS预计改善相比，2年预计改善更低，可能是由于受试者因非卒中因素而恶化或死亡率有关。虽然目前尚无晚期窗口EVT治疗的长期证据，但该研究的随访恰逢COVID-19疫情，研究者对于COVID-19对死亡率和主要血管事件发生的影响尚不明确，但COVID-19感染的血栓形成倾向不可忽视。

在2024年天坛会新闻发布会上，王拥军教授指出：晚时间窗的溶栓需求大，目前团队正在积极开展相关研究，未来也会有相关研究发表。同时，国内其他团队的先期研究成果也值得关注，如CT-ASPECTS或许可在设计更精良、证据等级更高的研究中验证其诊断价值，毕竟CT-ASPECTS相比CT血管造影更容易实践，结合柳叶刀的研究，或许可以给出新的诊疗选项。

参考文献：

[1].Turc G, Bhogal P, Fischer U, et al. European Stroke Organisation (ESO)–European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) guidelines on mechanical thrombectomy in acute ischaemic stroke endorsed by Stroke Alliance for Europe (SAFE). Eur Stroke J 2019; 4: 6–12.

[2].Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019; 50: e344–418.

[3].Palesch YY, Yeatts SD, Tomsick TA, et al. Twelve-month clinical and quality-of-life outcomes in the Interventional Management of Stroke III trial. Stroke 2015; 46: 1321–27.

[4].Pirson FAVA, Hinsenveld WH, Goldhoorn RB, et al. MR CLEAN-LATE, a multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands for late arrivals: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2021; 22: 160.

[5].Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med 2018; 378: 11–21.

[6].Huijberts I, Pinckaers F M E, Olthuis S G H, et al. Collateral-based selection for endovascular treatment of acute ischaemic stroke in the late window (MR CLEAN-LATE): 2-year follow-up of a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled trial in the Netherlands[J]. The Lancet Neurology, 2024.

[7].论文汇编CSA&TISC 2024专刊VOLUME19.2024

责任编辑：老豆芽

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