逐鹿消化系统肿瘤，PD-1再迎黄金时代

*仅供医学专业人士阅读参考

“药王”的消化系统肿瘤巅峰之路

近年来，肿瘤临床研究的发展仍在“快车道”上奔逸绝尘，免疫治疗在各类型肿瘤中更是取得了飞跃式的进步，消化系统肿瘤不外如是。自2023年12月以来，多达7个免疫治疗获批消化系统肿瘤适应证，可谓呈现“井喷式”获批，消化系统肿瘤的治疗迎来了百花齐放的全新时代，这“欣欣向荣”的盛景是“过盛而衰”抑或还只是“花开未盛”？本文将系统梳理免疫治疗在消化系统肿瘤的进展，以飨读者。

追本溯源，消化系统肿瘤免疫治疗的进阶之路

追溯免疫治疗发展进程，罗马并非一日建成。2011年细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）单抗——伊匹木单抗（ipilimumab）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性黑色素瘤[1]，成为首个用于临床的免疫检查点抑制剂（ICIs）。随后，程序性死亡受体-1（PD-1）纳武利尤单抗（nivolumab， 俗称“O药”）和帕博利珠单抗（pembrolizumab，俗称“K药”）陆续获得FDA批准上市，肿瘤治疗革命的大幕正式拉开。2018年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予最初发现CTLA-4的美国科学家詹姆斯艾利森和PD-1的日本科学家本庶佑。在这股免疫治疗的“革命风潮”之下，消化系统肿瘤作为一类发病率高、侵袭性强、预后差的临床常见恶性肿瘤，更是受到了研究者的广泛关注。消化系统肿瘤主要包括食管癌、胃癌、结直肠癌（CRC）、胰腺癌、肝细胞癌（HCC）和胆道癌等，是世界范围内最常见的癌症死亡原因[2]。据我国最新数据显示，2022年死亡例数前5位的恶性肿瘤，消化系统肿瘤就占有4个席位，分别是肝癌31.65万、胃癌26.04万、结直肠癌24.00万、食管癌18.75万[3]，可见降低消化系统肿瘤疾病负担仍迫在眉睫。

姗姗而至的好消息

积跬步方能至千里，由于消化系统肿瘤的低免疫原性、高异质性，使得免疫治疗的研究进程也是历经波折。免疫治疗挟在肺癌领域正风光无两之势，向消化系统各个肿瘤发起挑战，但几乎无一例外都遭遇了“滑铁卢”，众多大型全球多中心研究[4-6]先后报出阴性结果，让消化系统肿瘤免疫治前景一度蒙尘。所幸，曙光终亮起。2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了KEYNOTE-016研究结果（摘要号LBA100）[7]，其首先发现基于肿瘤细胞的微卫星（MSI）或错配修复（MMR）状态能精准预测晚期结直肠癌（mCRC）或其他实体瘤对ICIs免疫治疗的疗效，如高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）mCRC对ICI免疫治疗的应答好，属于疗效优势人群。基于此，帕博利珠单抗治疗MSI-H结直肠癌获得FDA突破性疗法认定，并于2017年批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤的后线治疗，正式开启单一标志物预测免疫治疗疗效的时代。

从“荒地”到“沃土”

在KEYNOTE-164研究[8]明确帕博利珠单抗在结直肠癌二线及后线治疗中的潜力之后，免疫治疗探索开始向一线治疗挺进。KEYNOTE-177研究[9]作为首个探索免疫一线治疗结直肠癌的里程碑式Ⅲ期临床研究进一步证实，一线使用帕博利珠单抗治疗相较于标准FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗方案，ORR、DoR、PFS以及OS均有显著改善，且相比标准治疗更加安全[10]。免疫治疗也自此成为dMMR/MSI-H mCRC一线治疗的基石和标准方案。

肠癌的大获成功，对于在消化领域几度受挫的免疫治疗，无疑是一剂“强心剂”，也正式吹响了“集结号”，给如今消化系统肿瘤免疫治疗的盛景打下了基石。自此，更多ICIs在消化系统肿瘤的研究数据逐渐发布，并获得适应证批准。截至今年6月25日，随着帕博利珠单抗基于KEYNOTE-811研究获批HER2阳性晚期胃癌一线治疗适应证，我国消化系统肿瘤免疫治疗适应证已达35个。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗等免疫检查点抑制剂“多点开花”，覆盖了各个解剖部位、病理类型、病程不一的消化系统肿瘤。其中，帕博利珠单抗是目前全球和中国获批消化系统肿瘤适应证最多的PD-1抑制剂。

生物标记物探索，正在颠覆的消化道肿瘤治疗格局

黎明已然初生，但免疫治疗的应用仍存在很多尚无法解答的难题，受到最多关注的无疑就是精准找到优势获益人群。在相关临床研究中，进行了很多有关生物标志物的探索。从MSI、dMMR开始，更多能够有效预测免疫治疗疗效的生物标志物，包括PD-L1表达、综合阳性评分（CPS）、肿瘤突变负荷（TMB）等[11-13]成为消化系统肿瘤探索的指引。2019年，KEYNOTE-181研究[14]首次证实，帕博利珠单抗在PD-L1CPS≥10的晚期食管癌经治人群中完胜化疗，带领食管癌治疗进入免疫治疗时代，初步展示了CPS对免疫治疗晚期食管癌优势获益人群筛选的意义。随后开展的KEYNOTE-590研究，在推动免疫治疗冲进晚期食管癌的一线治疗，让疗效30多年未有显著提升的食管癌患者看到了长生存曙光的同时，再次验证了PD-L1CPS精准筛选免疫治疗优势获益人群的正确性。其5年随访数据[15]显示，无论是ITT人群，还是食管鳞癌（ESCC），或者PD-L1CPS≥10的ITT和ESCC人群，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗均可带来OS的大幅提升。特别是在 CPS≥10的ESCC人群中OS获益最为明显，5年OS率达到前所未有的13.8%，是化疗的3.7倍。这一趋势在中国人群中也得以保持。KEYNOTE-590中国亚组分析[16]显示，在晚期食管癌患者的一线治疗中，无论任何类型患者，帕博利珠单抗联合化疗的OS获益更显著，尤其是在PD-L1CPS≥10的ITT人群中，降低了67%（HR=0.33,95% CI 0.16-0.66）的死亡风险。而如前文所述，之于MSI-H/dMMR对结直肠癌从后线到一线的指引，从KEYNOTE-016到KEYNOTE-177，其成功不仅奠定了MSI-H mCRC的一线标准治疗地位，还彻底打开了泛瘤种治疗的大门。随后而来的KEYNOTE-158研究[17]纳入10个癌种共计1032例难治性实体瘤患者，结果证实在TMB-H患者可以从免疫治疗中获益，并获得FDA批准，成为继MSI-H/dMMR后第二个“泛瘤种”免疫相关生物标志物。面对最初胃癌领域的挫败，免疫治疗新一轮的“冲锋”也迎来了“丰收”。HER-2是胃癌的重要靶点之一，我国胃癌患者HER-2阳性率为12%～13%[18-19]。KEYNOTE859研究证实[20]，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接部腺癌（G/GEJC），较仅单纯化疗显著延长患者总生存并降低 22% 的死亡风险。KEYNOTE-811[21]则再为帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、氟尿嘧啶和铂类 化疗一线治疗HER2阳性G/GEJ腺癌的获批加码。2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的随访数据显示，帕博利珠单抗联合治疗可以为PD-L1 CPS ≥1的患者带来PFS（mPFS=10.9 个月）和ORR（73%）获益。此外，KEYNOTE-811研究第二个主要终点OS也已达到，获益情况与PFS一致，即PD-L1CPS ≥1 的人群获益最为明显，最终OS数据将于近期学术会议公布。

免疫治疗的瓶颈被渐渐击破，这也让研究者们的目光转向更具挑战的肝胆肿瘤。

我国肝癌发病率高，且主要与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，KEYNOTE-394在亚洲进行，是首个验证PD-1单抗二线治疗晚期HCC疗效及其为患者带来显著OS获益的III期临床研究[22]。其结果显示，帕博利珠单抗单药治疗可降低21%（HR=0.79，95%CI 0.63-0.99，P=0.0180）的死亡风险，mOS达14.6个月，是二线单药临床试验中最长的mOS。此后开展的LEAP 002研究[23]是首个探索免疫治疗联合靶向药物一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究，虽然该研究总体人群的OS和PFS未能达到预设的显著性边界，但与总体人群相比，亚洲/中国人群取得的获益趋势更大[24]，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组中位OS达到史无前例的32.3个月，为未来肝癌免疫一线治疗研究提供了新的见解和方向。同样的，在异质性极高有“小癌王”之称的胆道癌（BTC），KEYNOTE-966也显示出显著的OS获益[25]，并被NMPA批准用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。其3年随访结果显示，帕博利珠单抗联合化疗OS改善持续存在，中位OS为12.7个月，优于单纯化疗（mOS 10.9个月），3年OS率为13%。更为重要的是，在中国人群中，帕博利珠单抗联合化疗组mOS达14.1个月，比单纯化疗延长了4.2个月[26]。

自此，帕博利珠单抗不仅开创了免疫治疗的很多“先河”，其应用现已几乎覆盖了中国发病率、死亡率较高的所有消化系统肿瘤。

未来已至且仍可期

虽然MSI-H/dMMR、TMB、PD-L1已为免疫治疗的人群选择提供了一定依据，但对于实现精准治疗仍远远不够。当前，一些新的生物标志物也被逐渐发现，如三级淋巴结构（tTLSs）、BRCA2突变、肥胖、免疫细胞浸润水平、免疫治疗不良反应TRAEs等[27-30]。

而对于免疫治疗应用模式的探索也未就此止步。在联合治疗方面，KEYNOTE-651研究 [31]正在探索化免联合治疗晚期非MSI-H/pMMR 结直肠癌，中期结果显示出较好的客观缓解率，具有良好的治疗前景。

在更为前线的新辅助治疗方面，KEYNOTE - 585[32]和 MATTER HORN[33]等研究也证实了免疫疗法在胃癌围手术期新辅助治疗和辅助治疗中的作用。MDACC研究也进一步验证了帕博利珠单抗在胃肠道恶性肿瘤患者中的新辅助免疫治疗的有效性[34]。NICHE研究[35]则探索了在dMMR和pMMR结直肠癌患者中，新辅助免疫治疗的效果。

总之，尽管免疫治疗的获益大多仍集中在晚期消化道肿瘤患者，但随着免疫联合治疗的探索、阵线前移以及更多相关生物标志物的研究，相信未来免疫治疗必将为全人群带来更多生存希望。还有数量庞大的临床研究正在进行中，这似乎仅仅是“思想启蒙”的开始。