李潞教授：ALK阳性可切除NSCLC新辅助治疗探索颇丰，突破之路仍任重道远

导读

肺癌新发病率及死亡率均居我国恶性肿瘤榜首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要病理类型，约占85%[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为NSCLC中重要治疗靶点，其融合突变发生率为3%~5%[2-3]，且因其对靶向治疗反应佳，被誉为“钻石突变”。近年来，靶向治疗呈现出逐渐“前移”探索的重要趋势，涉足围手术期各阶段，以探寻早期布局应用的更多可能。医脉通特邀四川大学华西医院李潞教授解读ALK阳性早期NSCLC患者诊疗现状及新辅助治疗研究进展，并结合临床热难点问题对未来探索方向进行展望。

专家简介

李潞 教授

四川大学华西天府医院肺癌中心副主任,主任医师，医学博士

四川省医学交流促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）分会副会长

中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员

中国肺癌杂志编辑委员会编委

中国老年保健协会肺癌专委会委员

四川省抗癌协会肺癌专委会副主任委员

四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员

四川省抗癌协会化疗专委会委员

四川省女医师协会肿瘤学专委会委员

成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专委会副主任委员

致力于肺癌的基础与临床转化研究,擅长肺癌MDT治疗、小细胞肺癌治疗、局部晚期肺癌治疗以及肺癌术后治疗对于可切除NSCLC患者，手术及辅助化疗是该类患者的主要干预策略[4]。既往研究显示，ⅠB-Ⅲ期NSCLC患者即使接受了辅助化疗，仍有45%以上患者会在术后5年内出现复发或死亡[5-6]；且传统辅助化疗仅能提升约5%的5年生存率[6]。在早期接受根治性治疗的NSCLC患者中，ALK阳性患者复发风险更高并以远处转移为主[7-8]，传统治疗模式难以满足该类患者对“治愈”的期待。然而，多项针对早期NSCLC患者的Ⅲ期围术期免疫治疗研究显示，尚无明确证据表明ALK阳性患者能从免疫治疗中取得显著的生存获益改善[9-10]，仍待更多研究探寻。国际肺癌研究协会（IASLC）发布的最新《早期可切除NSCLC新辅助和辅助专家共识》（以下简称《共识》）显示：对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感的EGFR或ALK突变患者，不推荐使用新辅助免疫联合化疗或辅助免疫疗法[11]。随着ALINA研究成果公布，证实阿来替尼相较于辅助化疗可带来无病生存期（DFS）获益显著改善（HR 0.24；95% CI：0.13~0.45），降低76%疾病复发或死亡风险[14]。阿来替尼树立了ALK阳性NSCLC术后辅助治疗新标杆 ，ALK-TKI的应用逐渐从肺癌晚期前移至早期阶段，且围术期靶向治疗研究持续深入。新辅助治疗，能有效降低肿瘤负荷，在提高R0切除率的同时，降低患者手术风险[15]。同时，新辅助治疗作为早期全身系统治疗，可尽早控制微转移病灶，降低肿瘤分期，有望使患者获得远期生存获益[16]。目前，已有多项回顾性研究证实ALK阳性NSCLC患者接受新辅助靶向治疗的可行性[17-18]。《共识》中指出，建议对考虑接受新辅助或辅助系统治疗的患者，至少要进行EGFR、ALK突变状态及PD-L1表达水平的检测。这一共识推荐凸显了NSCLC新辅助治疗精准化趋势，但分子检测结果背后所蕴涵的新辅助治疗指导意义仍需进一步明确[11]。既往一项回顾性研究分析了11例ALK阳性ⅢA-N2期NSCLC患者接受克唑替尼新辅助治疗疗效，其结果显示R0切除率达91%，2例患者实现病理完全缓解（pCR），3 例（27.3%）患者出现病理淋巴结降期[19]。2023年美国胸外科学会（AATS）公布的一项对比克唑替尼和阿来替尼新辅助治疗ⅢA-ⅢB期NSCLC回顾性研究显示，两组患者手术时术中出血均无差异。但相较于克唑替尼，阿来替尼组具有更佳的主要病理缓解（MPR）率（56.3% vs 30.8%）和pCR率（37.5% vs 15.4%）改善趋势，并带来更长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）[20]。尽管上述研究为回顾性分析，但已初步显示出ALK-TKI新辅助治疗ALK阳性NSCLC的潜在临床价值，为临床研究开展提供启思。多中心、单臂、Ⅱ期SAKULA研究，评估了塞瑞替尼新辅助治疗可切除ALK阳性局部晚期 NSCLC的疗效及安全性。结果显示，客观缓解率（ORR）为100%，R0切除率为83.3%（5/6），MPR率为57%（4/7），pCR率为29%（2/7），且不良反应可耐受[21]。SAKULA研究为ALK-TKI用于新辅助治疗 ALK阳性局部晚期 NSCLC提供更多数据支持。在2023年世界肺癌大会（WCLC）上，评估多种新辅助治疗方案在可切除NSCLC中疗效及安全性的Ⅱ期伞式NAUTIKA1研究[22]，更新其ALK阳性队列数据。研究显示，新辅助阿来替尼治疗中位持续时间为8周，且所有患者均接受了≥2周期的阿来替尼治疗。66.7%患者达MPR（n=6/9；95%CI：29.9%-92.5%）：其中3例患者达pCR（33.3%），4例患者部分缓解（PR），5例患者疾病稳定（SD）。此外，8例患者实现R0切除，未报告严重术中并发症或损伤；1 例非MPR患者经评估需采取全肺切除术而未进行手术治疗。无患者因不良事件（AEs）导致手术推迟，且未出现致命或严重AEs。

图2 NAUTIKA1研究设计

此外，一项单臂、多中心Ⅱ期ALNEO研究，探索了阿来替尼治疗可切除局部晚期Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者的疗效与安全性。ALNEO研究在2024年WCLC上公布其最新研究结果，已入组的25例Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者接受阿来替尼新辅助治疗，18例患者的术后病理结果显示MPR率达39%，pCR率达17%，且未发生≥3级AEs[23]。此前，在周清华教授带领下，本中心也曾积极探索阿来替尼作为ALK阳性NSCLC新辅助靶向治疗的疗效。研究共纳入了36例ALK阳性NSCLC患者，其中ⅡB期1例、ⅢA期2例、ⅢB期16例、ⅢC期2例、ⅣA期10例、ⅣB期5例。患者接受手术类型分别为：肺叶切除21例（58.3%）、肺段切除12例（33.3%）、楔形切除1例（2.78%）、全肺切除2例（5.56%），且R0切除率100%；MPR 18例（50.0%），pCR 16例（44.4%），另外2例获得SD（5.6%）。此外，中位随访时间为19月（5~52个月），均未观察到疾病复发；且中位PFS及OS仍未达到。

上述多项研究结果，均展现出阿来替尼新辅助治疗具备良好的病理缓解能力及耐受性。目前，相关研究仍在持续推进中，期待未来有更多数据披露，有望为早中期ALK阳性NSCLC患者提供新的治疗选择。

道阻且长，ALK阳性NSCLC新辅助靶向治疗面临多重挑战

尽管新辅助靶向治疗展现出良好的应用前景，但仍存在诸多问题亟需探索：

第一，确定最佳的新辅助靶向治疗持续时间。新辅助靶向时间过短可能无法实现R0切除，而时间过长则可能导致肿瘤耐药进展或增加手术难度。纵览相关临床试验设计，新辅助治疗的持续时间通常为6至12周，多为8周[19-23]。目前，新辅助靶向治疗研究仍处于探索阶段，最佳的治疗持续时间尚无定论，或受到肿瘤分期、手术时机等因素影响。

第二，明确联合治疗必要性或Chemo-free可行性。随着精准治疗的发展以及患者对生活质量需求的提高,“less is more”成为医患共同期待。尽管目前尚无研究对新辅助靶向治疗和靶化联合治疗进行头对头比较，但SAKULA、NAUTIKA1、ALNEO等研究结果均提示，ALK-TKI单药治疗可显著缩瘤，实现高R0切除率的同时，其安全性可耐受[21-23]。

第三，新辅助靶向治疗安全性管理。不同于ALK阳性NSCLC晚期治疗，新辅助治疗阶段更为关注靶向治疗是否会带来导致手术延迟或取消的毒性反应。NAUTIKA1研究中ALK阳性队列的初步结果显示，可切除NSCLC患者接受新辅助阿来替尼治疗耐受性良好，接受手术治疗患者未发生重大并发症，且无患者因AEs导致手术推迟[22]。尽管新辅助靶向治疗总体相对安全，但一旦发生AEs仍然可能会对后续治疗带来影响。因此，临床上应重视围手术期AEs规范化管理，不仅可以保障治疗顺利实施，也可助力患者生存获益提升。

第四，新辅助治疗应充分体现缩瘤深度。缩瘤深度不仅直接影响手术的可操作性和成功率，还对术后恢复及长期预后有着重要的影响。在围术期管理中，应密切关注缩瘤情况，并根据肿瘤缩小的程度，结合患者个体差异，制定个性化的治疗策略。事实上，目前颇具争议的是新辅助靶向治疗疗效的评价标准。传统的实体瘤疗效评估标准（RECIST）是基于传统化疗而设定的，这个标准在免疫治疗和靶向治疗时代已不再具备普适性，或不能准确评估肿瘤对新辅助靶向治疗的反应。目前，多数新辅助靶向治疗研究以MPR为主要研究终点[21-24]，但MPR仍需要更多前瞻性研究来证实其有效性及与OS的相关性。此外，如何平衡影像学RECIST评价和组织病理学反应之间差异，也是未来需面临的挑战。

总结

ALK阳性可切除NSCLC患者术后复发风险高，传统术后辅助化疗模式难以满足该类患者对“治愈”的期待，同时围术期应用免疫治疗所能带来的获益尚不明确。随着ALINA研究的成功，围手术期靶向治疗的相关研究正在迅速推进，并逐步向新辅助治疗阶段前移。SAKULA、NAUTIKA1、ALNEO研究以及多项回顾性研究显示，ALK-TKI新辅助治疗ALK阳性早中期NSCLC可提高病理缓解率并具有良好耐受性，展现出可期的应用前景。目前，仍有新辅助靶向治疗最佳持续时间、联合治疗必要性或Chemo-free可行性、新辅助靶向治疗安全性管理以及新辅助靶向治疗疗效评价标准等问题亟待解决，期待未来更多围术期靶向治疗研究结果公布，将ALK阳性可切除NSCLC患者生存获益提升至新的高度。

参考文献：

[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.

[2] Khan M, Lin J, Liao G, et al. ALK Inhibitors in the Treatment of ALK Positive NSCLC. Front Oncol. 2019;8:557. Published 2019 Jan 9.

[3] Maione P, Palma V, Pucillo G, Gridelli C. Targeting ALK receptors in non-small cell lung cancer: what is the road ahead?. Expert Opin Ther Targets. 2024;28(8):659-668.

[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）

[5] Cancer impact, 2018 Kantar Health.

[6] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559.

[7] Xu ST, Xi JJ, Zhong WZ, et al. The Unique Spatial-Temporal Treatment Failure Patterns of Adjuvant Gefitinib Therapy: A Post Hoc Analysis of the ADJUVANT Trial (CTONG 1104). J Thorac Oncol. 2019;14(3):503-512.

[8] Li, et al. 2021 WCLC P06. 04.

[9] L. Paz-Ares, et al. ESMO 2022.

[10] David Harpole, et al. 2023WCLC, OA12.06

[11] Spicer JD, Cascone T, Wynes MW, et al. Neoadjuvant and Adjuvant Treatments for Early Stage Resectable NSCLC: Consensus Recommendations From the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2024;19(10):1373-1414.

[12] Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.

[13] EpiCast report: NSCLC Epidemiology Forecast to 2025. GlobalData, 2016.

[14] Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;390(14):1265-1276.

[15] 杨森,谢颂平,黄杰. 可手术切除的局部进展期非小细胞肺癌患者新辅助治疗研究进展[J]. 实用心脑肺血管病杂志,2022,30(3):131-136.

[16] Frei E 3rd. What's in a name- neoadjuvant[J]. J Natl Cancer Inst, 1988, 80(14):1088-1089.

[17] ZHANG C，LI S L，NIE Q，et al. Neoadjuvant crizotinib in resectable locally advanced non small cell lung cancer with ALK rearrangement[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(4):726-731.

[18] SENTANA-LLEDO D，VIRAY H，PIPER-VALLILLO A J，et al. Complete pathologic response to short-course neoadjuvant alectinib in mediastinal node positive （N2）ALK rearranged lung cancer[J]. Lung Cancer, 2022, 172:124-126.

[19] Zhang Chao, Li Shao-Lei, Nie Qiang, et al. Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement. J Thorac Oncol, 2019, 14: 726-731.

[20] Zhang C, Jiang BY, Yan lX, et al. Induction ALK-TKIs for stage Ⅲ non-small cell lung cancer harboring ALK fusion: a single-center experience with 3-year followup. The American Association for Thoracic Surgery. Accessed June 8, 2023.

[21] Y.Zenke, et al. Neoadjuvant Ceritinib for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement: SAKULA Trial. 2019 WCLC P1.18-04.

[22] Jay M Lee, Eric M Toloza, Harvey I Pass, et al. NAUTIKA1 study: preliminary efficacy and safety data with neoadjuvant alectinib in patients with stage IB–III ALK+ NSCLC. 2023 WCLC, P2.01-06.

[23] Leonetti Alessandro, et al. Neoadjuvant Alectinib in Potentially Resectable Stage III ALK-Positive NSCLC: Interim Analysis of ALNEO-GOIRC-01-2020 Phase II Trial. 2024 WCLC, MA01.03.

[24] 国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会. 非小细胞肺癌新辅助治疗疗效病理评估专家共识. 中华病理学杂志，2021，50(09):1002-1007.

编辑：Cynthia

审校：Felicia

排版：Yian

执行：Squid

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。