科学家发现违背生物学“黄金法则”的生物体

研究人员发现一种微生物可将一个终止密码子同时用作终止信号与氨基酸编码指令，揭示了惊人的遗传灵活性，这可能为调控蛋白质合成提供全新思路。

一种古菌以两种不同方式解读同一密码子，颠覆了延续60年的生物学定则。

生物体通常以高度严格且可预测的方式解读 DNA 密码。基因中每个由三个核苷酸组成的密码子，都对应一个特定的氨基酸，用于构建正在合成的蛋白质。

加州大学伯克利分校的研究人员如今发现，某种微生物能够容忍这一过程中的不确定性。他们的研究挑战了长期以来的观念——遗传密码必须始终被精确解读。

这种产甲烷的古菌能以两种方式解读一个特定的三核苷酸序列。虽然该密码子通常作为终止信号来结束蛋白质合成，但该生物体有时会将其视为继续构建蛋白质的指令。因此，它会生成两种版本的蛋白质，而这种选择似乎部分受环境条件影响。该物种乙酸甲烷八叠球菌（Methanosarcina acetivorans）在这种灵活的解码系统下仍能保持健康，表明生命可以在遗传密码存在轻微模糊性的情况下正常运作。

科学家认为，这种模糊性可能是进化而来，使该生物体能够将一种罕见的氨基酸——吡咯赖氨酸（pyrrolysine）添加到某种酶中，帮助其分解甲胺（一种常见于人类肠道等环境的化合物）。

加州大学伯克利分校分子与细胞生物学助理教授、11 月 6 日发表于《美国国家科学院院刊》相关论文的通讯作者迪普蒂·纳亚克（Dipti Nayak）表示：“从客观角度看，遗传密码的模糊性本应有害，因为它会产生随机混合的蛋白质。但生物系统比我们认为的更具模糊性，这种模糊性实际上是一种特性，而非缺陷。”

能代谢甲胺的古菌以及可能获得该能力的细菌，在人体中扮演重要角色。红肉代谢物在肝脏中转化为与心血管疾病相关的氧化三甲胺。我们依赖这些微生物在甲胺到达肝脏前将其清除。

这一发现对未来的疾病治疗具有启示。一些研究人员推测，在翻译机制中引入一定的模糊性，或许有助于治疗因重要基因中出现提前终止密码子而导致蛋白质功能丧失的疾病。这包括约 10% 的遗传疾病，例如囊性纤维化和杜氏肌营养不良症。使终止密码子产生一定“渗漏”，可能允许生成足量的正常蛋白质以缓解症状。

基因组中的 DNA 首先被转录为 RNA，随后由细胞机制读取该遗传密码以合成蛋白质。组成 RNA 的核苷酸分为四种——腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和尿嘧啶（U）。在迄今研究的大多数生物中，三个核苷酸组成的密码子要么对应单一氨基酸，要么作为所谓“终止密码子”来终止蛋白质合成。当RNA被翻译成氨基酸链时，细胞机制始终遵循这种一一对应的关系。

然而，并非所有生物都以相同方式解码 RNA。有些生物将特定密码子分配给不同的氨基酸，有些生物拥有超过标准 20 种的氨基酸，且密码子具有冗余性——多个密码子可编码同一氨基酸。但纵观整个生命树，每个密码子仅有一种含义——不存在“如果”“而且”或“但是”。

纳亚克解释道：“这本质上像一种密码。你将一种语言的信息翻译成另一种，即从核苷酸到氨基酸。”

科学家早已知道许多古菌能合成吡咯赖氨酸，使其拥有 21 种而非通常的 20 种氨基酸来构建蛋白质。纳亚克指出这具有优势：“拥有新氨基酸后，世界尽在掌握。你可以开始利用更庞大的密码系统，就像在字母表中增加一个字母。”

但此前人们认为这些生物仅仅改变了终止密码子 UAG 的解读方式，使其编码吡咯赖氨酸而非终止信号。

在这项新研究中，纳亚克与前研究生凯蒂·沙瓦尔江（Katie Shalvarjian）调查了古菌，发现在多个谱系中均存在吡咯赖氨酸合成机制。沙瓦尔江（现任劳伦斯利弗莫尔国家实验室博士后研究员）表示：“我们发现，合成吡咯赖氨酸所需的机制在古菌中广泛存在，尤其是在这些消耗甲基胺的产甲烷古菌中。”

然而，沙瓦尔江好奇拥有 21 种而非 20 种氨基酸如何影响这些生物及其生理机能。在研究产甲烷菌吡咯赖氨酸合成的遗传调控时，她注意到 UAG 密码子并不总被解读为吡咯赖氨酸（Pyl）。

沙瓦尔江解释道：“UAG 密码子如同一个分叉点，既可被解读为终止密码子，也可作为吡咯赖氨酸残基。我们认为蛋白质主要以延长形式还是截短形式存在，可能构成细胞的调控信号。”

纳亚克与沙瓦尔江试图寻找可能影响 UAG 密码子解读的序列或结构信号，但一无所获。

纳亚克指出：“产甲烷菌既未重编码 UAG，也未添加任何新因子使其确定化。它们在该将其视为终止信号还是通过添加新氨基酸继续合成之间摇摆不定。它们无法决定，索性两者皆备，并且似乎通过这种随机选择维持正常运作。”

初步证据表明，细胞中吡咯赖氨酸的供应量可能是决定因素。若其在细胞内大量存在，可能使 UAG 更倾向于被解读为将氨基酸掺入蛋白质。该生物体内有 200 至 300 个基因含有 UAG 密码子，因而能合成含吡咯赖氨酸的蛋白质。然而，当该氨基酸稀少时，UAG 被解读为终止密码子，产生另一种可能具有功能（取决于具体情境）的蛋白质。

纳亚克总结道：“这真正为寻找控制细胞解读终止密码子的有趣方法打开了大门。”

该研究由西尔学者计划、罗斯山创新者基金、贝克曼青年研究者奖、阿尔弗雷德·P·斯隆研究奖学金、西蒙斯基金会海洋微生物生态与演化早期职业研究者奖，以及帕卡德科学与工程奖学金资助。纳亚克同时是陈-扎克伯格生物中心（旧金山）的研究员。

参考文献：《编码吡咯赖氨酸的产甲烷古菌保持琥珀密码子使用的模糊性》，作者：Katie E. Shalvarjian、Victoria J. Orphan 和 Dipti D. Nayak 等，2025年11月6日发表于《美国国家科学院院刊》。DOI：10.1073/pnas.2517473122