MS治疗失败如何破局？非“它“莫属

随着对多发性硬化（MS）病理学研究的不断深入，近年来MS治疗目标已日益清晰，其中NEDA-3

（无疾病活动证据）是当前公认的治疗目标，包括减少临床复发、延缓残疾进展和减少

MRI活动性病灶。然而，在追求这些治疗目标的过程中，MS治疗失败的问题愈发凸显。鉴于此，如何尽可能避免治疗失败，成为了当前MS治疗领域亟待解决的重要课题。

多法评估，预测反应，赋能决策

在过去的二十年里，MS治疗方案不断演变，其中早期治疗可有效地延缓疾病进展，被视为MS治疗的“黄金窗口期”。及时评估患者治疗反应也至关重要，一旦发现治疗失败，便可及时更换治疗方案，抑制病情持续发展，确保患者获得最大获益。

那么如何定义MS治疗失败？2023西班牙共识指出，起始疾病修正治疗（DMT）后第一年与第二年之间复发次数>1次，或残疾进展迅速（与起始DMT治疗前一年相比，EDSS评分增加>1分），则表明疗效不佳1。需注意的是，2024年ECTRIMS大会指出，MS治疗失败并非只与药物疗效相关，“阴燃”炎症、耐受性或不良事件的出现，均可导致MS治疗失败（图1）。

图1 MS治疗失败

近几年，多种评分系统已被纳入MS患者治疗决策当中，用于预测治疗反应，涵盖活动性MRI病灶、复发情况、EDSS进展。《MAGNIMS-CMSC-NAIMS关于多发性硬化患者MRI使用的共识建议（2021）》指出，在使用MRI监测多发性硬化治疗效果和评估疾病活动方面，建议通常在治疗开始后3-6个月获得新的基线脑部MRI2。此外，2024年ECTRIMS大会指出采用新影像学指标，如脑萎缩/缓慢扩张病变（SELs）、边缘顺磁性病灶（PRL）、脊髓病灶等，以及体液生物标志物血清神经丝轻链水平（NfL）、胶质细胞酸性蛋白（GFAP）等，重点关注神经轴索损伤和慢性炎症，可更灵敏地评估治疗反应。NfL作为神经轴突主要的细胞骨架蛋白，是MS复发、病灶形成、轴索损伤和神经元损伤的最早且最敏感的生物标志物3-5。有研究发现，无论是复发缓解型和原发进展型MS患者，无论是对照组还是安慰剂组，一旦血清NfL水平升高，其预后更差（图2）。与此同时，血清NfL水平升高更有可能出现SELs的增加（图3）。该研究结果表明NfL水平可预测复发缓解型和原发进展型MS患者接受抗CD20单抗治疗后的非复发性进展情况

图2 NfL水平预测复发缓解型和原发进展型MS患者接受

抗CD20单抗治疗后的非复发性进展情况

图3 血清NfL水平升高引起缓慢扩张病变（SELs）的增加

一旦发生MS治疗失败，如何进一步处理？2021年德国MSTCG小组建议，在发生残疾相关复发、残疾快速进展或严重副作用（安全性、耐受性）的情况下，必须考虑转换DMT治疗，在DMT用药1年内经历≥1次复发，或≥2-3个新发/扩大的MRI病灶，或残疾EDSS评分增加≥0.5-1分（3-6月后确认)，应立即从低-中效DMT转换为高效DMT7。我国新版MS指南也强调，启动DMT治疗后出现药物不耐受；疾病炎症活动或残疾进展未达到治疗目标：如维持治疗超过1年时，出现1次严重或≥2次复发、MRI检查发现2个或2次以上新增病变、残疾进展，可考虑转换不同作用机制DMT药物在关注 MS 治疗失败后的处理的同时，更应深入思考如何有效避免治疗失败？早期高效治疗策略，无疑为MS患者开辟了一条极具潜力的路径。来自西班牙的一项研究显示，与早期起始奥法妥木单抗治疗相比，如果延迟3年再换用奥法妥木单抗治疗，估计会导致进展至EDSS≥7分，即需坐轮椅或卧床不起的患者比例增加32.2%，残疾调整生命年增加16.6%。该研究表明早期高效组“轮椅时间”延缓更明显，患者长期预后更好9（图4）。

图4 早期高效DMT组vs 3年后延迟起始组

靶向CD20单抗奥法妥木单抗作为高效DMT药物，其在MS的治疗中彰显出了诸多优势。

在ASCLEPIOS研究中，奥法妥木单抗治疗2年可全面控制疾病活动，NEDA-3达标率高达88%10；持续治疗4年，可实现93%的NEDA-3达标率11。在2024年AAN大会上公布了扩展期ALITHIOS研究的6年随访数据中，NEDA-3达标率高达90%以上。与此同时，扩展研究期的年复发率（ARR）相较核心III期试验阶段进一步降低49.9%12。此外，2024年EAN大会公布的6年数据显示，一线持续奥法妥木单抗治疗与延迟开始奥法妥木单抗治疗相比，Gd+ T1病变的累积数量减少96.4%，几乎完全抑制了Gd+ T1病变的活性（图4）；新发或增大的T2病灶的累积数量减少82.7%13奥法妥木单抗不仅具有更高的NEDA-3达标率、更低的ARR、更少的活动病灶，在残疾进展方面也展现出不俗的表现。2024年ECTRIMS大会公布的ALITHIOS研究6年数据显示，新诊初治（RDTN）的复发型MS（pwRMS）患者，持续接受奥法妥木单抗治疗6年后，超过80%的患者未出现残疾加重（6mCDW），且几乎90%的患者未出现独立于复发活动的进展（6mPIRA）14（图5）。

图5 RDTN的pwRMS患者持续接受奥法妥木单抗治疗6年

总结

早期高效策略是避免MS治疗失败的有效途径，而基于MRI、临床指标、生物标志物的对预测治疗反应具有重要作用。最新的6年数据公布再次有力地突显出MS患者尽早启用奥法妥木单抗治疗的价值。在MS治疗目标不断演变的新时代，奥法妥木单抗是新一线选择，为患者带来了新的希望与更优的治疗前景。

专家简介

郭守刚 教授

山东省立医院神经内科副主任，神经感染免疫亚专科主任，主任医师，教授，博士生导师

中华医学会神经病学分会青年委员

中华医学会神经病学分会感染与脑脊液细胞学组委员

中国医师协会神经感染专业委员会委员

中国免疫学会神经免疫分会委员

山东省医学会神经内科学分会副主任委员兼神经感染学组组长

山东省科学学会神经病学分会副主委兼神经感染学组组长

主持国家自然科学基金4项；山东省自然科学基金、山东省中青年科学家奖励基金、山东省科技攻关计划基金各1项

获山东省科技进步三等奖一项，厅局级科研奖励二等奖、三等奖各2项

金涛 教授

吉林大学第一医院神经免疫中心主任、神经内科副主任、博士生导师

中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

中国医师协会神经免疫学组委员

中国免疫学会神经免疫分会委员

中国卒中学会免疫分会委员

博士及博士后期间，曾两次前往瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）学习发表SCI文章40余篇，获国家自然科学基金项目4项，并荣获吉林省科学技术二等奖

参考文献

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2.Wattjes MP, et al. 2021 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2021 Aug;20(8):653-670.

3.蔡林君,张颖,王晓斐,等. 从多发性硬化神经损伤机制新进展看无疾病活动证据治疗目标的演变[J]. 中华神经科杂志,2023,56(09)：1060-1066.

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11.Enrique Alvarez,et al.AAN 2023.P005.

12.Wiendl H, Hauser SL, Nicholas J, et al. Longer-term Safety and Efficacy of Ofatumumab in People With Relapsing Multiple Sclerosis for Up to 6 Years. Poster presentation at the American Academy of Neurology (AAN) 2024 Annual Meeting; April 13-18, 2024; Denver, CO.

13.Longer-Term (Up to 6 Years) Efficacy of Ofatumumab in Recently Diagnosed Treatment-Naive Relapsing Multiple Sclerosis. Presentation. EPR-237.

14.2024 ECRTIMS, Abstract Number: 1801/P058.Early Initiation of Ofatumumab Delays Disability Progression in People With Relapsing Multiple Sclerosis: 6-Year Results From ALITHIOS Open-Label Extension Study.

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