肿瘤大变身！“钻石突变”也非铁板一块！ALK肺癌耐药后，最怕它“偷偷换马甲”！

ALK基因融合突变是肺腺癌的“钻石突变”，这个突变的肺腺癌患者使用靶向药的5年病情无进展比例非常高。但是靶向药的问题对ALK突变肺癌也是存在的。当靶向药耐药之后大家比较常见的办法是重新做基因检测，但是您是否想到过肿瘤有可能已经“改头换面”，比如完全变成了另外一种肺癌亚型。如果这种情况下再按照非小细胞肺癌的标准治疗往往就没有什么效果了。

本文参考文献刊例示意图

一、当靶向药不再奏效，我们遇到了什么难题？

在非小细胞肺癌中约有5%的患者携带ALK基因融合突变。针对这一靶点的靶向药疗效非常好，有些靶向药已经将患者的中位无进展生存期显著延长至超过30个月，治疗效果远超传统化疗。

然而靶向药的获得性耐药依然是无法回避的临床挑战。肿瘤细胞会通过各种方式来逃避靶向药物的打击。常见的耐药机制包括：ALK基因产生新的耐药突变、激活其他替代的信号通路（如EGFR、MET等），也有一种可能性是发生组织学类型的转变，例如非小细胞肺腺癌转变为小细胞肺癌。

由ALK基因融合突变驱动的肺腺癌转变为“大细胞神经内分泌癌（LCNEC）”的情况在医学记载中极为罕见

。 这种转变意味着肿瘤不仅在基因层面发生了变化，连显微镜下的样貌和生物学行为都可能发生剧变，这会给后续的治疗带来巨大的挑战。

二、一例病例揭示了ALK阳性肺腺癌的耐药，够复杂

这是一个发生在中国吉林省肿瘤医院的治疗病例，2023年8月一名患者因为持续咳嗦和左侧肢体无力入院治疗，在做完PET-CT检查发现左下肺门旁有一个6.5厘米×4.5厘米的肿块，同时伴随左下肺、肺门和纵膈淋巴结、骨骼和脑部有转移灶。经过支气管镜活检病理为肺腺癌，后经过1021个基因检测分析发现有EML4-ALK融合突变、EPCAM基因突变。肿瘤突变负荷TMB数值较低，微卫星属于稳定型。

2023年9月患者开始接受替莫唑胺联合第二代靶向药阿来替尼治疗（控制脑转移），联合治疗一个月后改为阿来替尼单药治疗。治疗3个月后随访检查显示肺部和脑部的肿瘤病灶都在缩小，骨转移灶保持了稳定。

2024年1月，脑部核磁检查发现病灶有进展，但是脑外病灶保持稳定。总体二代靶向药的无进展生存期为5个月，患者使用了脑部立体定向放射治疗并继续使用阿来替尼治疗，但是后面的2个月时间里原发性肺部病灶也在逐渐增大，于是患者停止了阿来替尼治疗改用第三代靶向药洛拉替尼。

2024年7月随访检查显示左肺部病灶进一步增大，多次支气管镜活检病理检查显示分子指标已经出现了变化（其中PD-L1表达分数超过了50%）。结合形态学特质，比如肿瘤细胞呈现巢状生长模式，具有器官样结构，肿瘤细胞体积较大、胞质丰富、细胞核明显，最后确诊为大细胞神经内分泌癌。重新进行的二代测序证实ALK融合突变还存在，但是出现了其他的基因改变，TP53、MYC拷贝数增加、CDKN2A和MTAP拷贝数缺失，这些改变与神经内分泌分化和肿瘤进展相关。

该患者的治疗病史

随后患者将第三代ALK靶向药洛拉替尼改为PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合依托泊苷和卡铂，2个疗程之后病情稳定。第四个疗程时出现了胸椎转移相关疼痛，原发性左肺病灶略有增大，脑部转移灶也出现了进展。随后患者接受了改良的单疗程方案（包括：贝伐单抗、特瑞普利单抗、白蛋白紫杉醇），同时接受胸椎放疗，症状得到了缓解。其他的病灶保持稳定，目前这个患者仍在治疗期间。上面的图示表示为患者的治疗病史。

三、给患者和家属的重要启示与行动建议

这个特殊的病例虽然只是个例，但它为所有正在接受靶向治疗，尤其是ALK阳性肺癌的患者和家庭敲响了警钟并指明了方向。那就是如果靶向药耐药之后要进行重新病理诊断，而不能还是以非小细胞肺癌的方式来做治疗，比如上面的这个患者，如果还是按照非小细胞肺腺癌的治疗方式，标准的化疗是培美曲塞联合卡铂。而不一定给患者使用PD-1抑制剂，这可能就达不到好的治疗效果。

条件允许的情况下尽量使用大基因检测套餐做基因检测，而不是局限找到ALK的靶点。可以研究TP53、RB1基因突变情况，来对肺癌是不是发生了亚型转化做出基因层面的判断。而且PD-L1表达指标也不是绝对的，也许后面PD-L1表达就从阴性或弱表达变为高表达而能从免疫治疗获益。

总体上是一个结论：

肿瘤是一个包含很多癌细胞群的复杂结构，肿瘤是变化的而不是固定不动的，所以治疗措施和方案也是需要不断变化和调整。

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参考文献：

Rui Zhong, et al., Case report: ALK inhibitor-induced transformation of ALK fusion-positive lung adenocarcinoma to large cell neuroendocrine carcinoma, npj Precision Oncology, 2025.