抗生素的黄金时代是怎样的？怎样才能开创一个抗生素的新时代？

在“抗生素的黄金时代”，许多抗生素被开发出来。它是如何发生的，为什么抗生素的发展从那时起就放缓了，我们能做些什么来重新点燃它？

类似抗生素的疗法可以追溯到几千年前，有记录显示，在古埃及、希腊和中国，发霉的面包和药用土壤被用来治疗伤口。我们现在知道它们很可能含有抗生素化合物。

但现代科学之旅始于20世纪初。科学家们逐渐开始从合成来源（如染料）和天然来源（如细菌和真菌）中发现抗生素。

在20世纪40年代，抗生素的发展开始起飞，大量的新型抗生素被发现。这导致了从20世纪40年代初到60年代中期的“抗生素的黄金时代”。

在这篇文章中，设想了抗生素的历史，描述了它们是如何发展的，并解释了为什么抗生素的发展已经放缓。还就如何重新点燃抗生素的发展提出了一些想法，这样我们就可以克服抗生素耐药性，并在未来继续拥有有效的抗生素。

——抗生素的发现和发展

20世纪初，微生物学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）研究了染色细菌的染料。他寻找可以针对微生物而不伤害人体细胞的潜在药物。

1910年，在测试了数百种化合物之后，他取得了突破，发现了撒尔佛散，这成为治疗梅毒的第一种有效药物，也是医学上使用的第一种合成抗生素。这是阿斯苯胺的一种，时间轴顶端的第二种抗生素。

另一个里程碑发生在1928年，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）观察到真菌霉菌可以杀死受污染的培养皿上的细菌。他发现了青霉素。不幸的是，扩大青霉素生产花费了数年时间，如下面的时间轴所示。这是倒数第4类抗生素。

青霉素的故事很重要，因为它也影响了这一时期其他抗生素的发展。

牛津大学的研究人员曾与弗莱明一起提纯青霉素，他们寻求帮助和资金来大规模生产青霉素。他们找到了美国科学研究与发展办公室（OSRD），该办公室在第二次世界大战期间负责监督美国的国家科学基金。

感染是当时士兵和平民死亡的主要原因。因此，OSRD认识到青霉素的潜力，并与美国农业部（USDA）发起了一项全球搜索，以寻找另一种能够以更高产量生产青霉素的真菌菌株。最终，这种菌株被发现生长在哈密瓜上。

随后，美国战争生产委员会协调了改进发酵、组织临床试验、促进合作、共享数据和取消专利限制的努力——这些都加快了开发速度。1943年，他们为军队和一些平民提供了足够的数量，到1945年，足以让美国公众广泛使用。

在此期间，实验室在扩大青霉素生产的过程中获得的知识、生产工艺和技术使它们更容易研究其他抗生素。

当时还有另一个关键的突破：科学家塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）发现了放线菌的潜力，放线菌是一种生活在土壤中的细菌，是抗生素的多产创造者。通过反复筛选，瓦克斯曼和当时的博士生艾伯特·沙茨发现了有效治疗结核病的链霉素。随后，更多的放线菌细菌产生了抗生素，包括四环素类和大环内酯类。重复筛选有助于从其他生物体中鉴定出更多的抗生素。

正如上面的时间轴所示，在此期间，从发现到首次投入临床使用的周转时间通常非常快。一些抗生素，如四环素类、大环内酯类和吡啶酰胺类，是在它们被发现的同一年首次投入临床使用的。

——抗生素的黄金时代

20世纪40年代初至60年代中期被称为“抗生素的黄金时代”，因为对天然和合成化合物的深入研究导致许多新抗生素的迅速发现。

下面的时间轴是按每一类抗生素药物临床应用的年份排列的。

报告显示，几乎三分之二的抗生素药物都是在抗生素的黄金时代开发出来的。大多数至今仍在使用。

到了20世纪70年代，抗生素的生产速度急剧放缓。自1970年以来，只批准了8个新类型。

一个原因是制药公司将重点转向利润更高的慢性疾病治疗，与抗生素相比，慢性疾病治疗提供了稳定的长期收入，而抗生素通常使用时间较短，售价较低。

抗生素耐药性的上升也减少了对新抗生素的需求，这些抗生素通常用于严重耐药感染——一个相对较小的市场。此外，通过筛选生物体的抗生素活性来识别新抗生素的努力，经常导致重新识别已经被其他人发现的相同化合物。

这些挑战，加上高昂的开发成本和较低的盈利能力，将许多大型制药公司挤出了市场，使较小的公司在有限的资源下苦苦挣扎。

——如何重新点燃抗生素药物的发现？

近几十年来，科学界和经济学界都在努力重新点燃抗生素药物的发现。

一种方法是通过合成生物学和“基因组挖掘”——一种识别微生物中隐藏的抗生素基因的技术，这些基因在标准实验室条件下不会被表达出来。通过这些努力，已经发现了一些潜在的新型抗生素，但它们目前仍处于临床试验阶段。

研究表明，我们只发现了世界上细菌种类的一小部分。因此，另一种方法是在自然环境中培养细菌，比如土壤，或者在海洋和沙漠等极端生态系统中探索目前未被发现的细菌，以揭示它们在这些环境中可能产生的抗生素化合物。

最后，药物发现可以把重点放在结合不同的抗生素上，以防止耐药性的产生：当一种抗生素的耐药性使细菌更容易受到另一种抗生素的攻击时，这是可能的。

然而，问题的根本在于缺乏经济激励，而经济激励对推动创新和制造业至关重要。

抗生素是独特的：它们的使用通常只持续几天或几周，而且新抗生素的使用很少，以减缓耐药性。这意味着抗生素创新产生的收入远远低于治疗许多其他疾病的药物。

为了克服这个问题，政府和机构正在使用新的资助模式。例如，“预先市场承诺”可以奖励那些成功将新抗生素推向市场的公司，如果它们达到批准标准，就保证获得报酬。

另一个正在英国试点的想法是使用“订阅模式”，即卫生机构或国家将为获得抗生素支付年费，而不是按数量付费。这可以奖励医疗创新和补偿制造商，同时保持低使用率。

像CARB-X和 GARDP这样的协作资助努力也有助于弥补这一差距，这些努力支持应对耐药感染的项目。这些举措为开发人员提供了更多的财务稳定性，降低了风险，并确保为最需要的人开发出必要的新抗生素。

抗生素的黄金时代是协调努力、激励、优先排序和新技术的结果。

从那时起，抗生素的发展就放缓了。但它并不一定是这样的。

基因组测序和合成生物学的快速发展可以让更多的抗生素被发现和开发。许多尚未被发现的细菌可能是新抗生素的来源，但目前研究这些细菌的经济动机有限。

有了更好的激励措施和研究努力，抗生素发现和开发的新时代可能会被点燃。

资料来源：What was the Golden Age of Antibiotics, and how can we spark a new one? - Our World in Data